Применение статинов: вопросы и перспективы

Сердечно-сосудистая патология остается основной причиной заболеваемости и смертности в мире. По данным ВОЗ, смертность от от кардиоваскулярных заболеваний в масштабах планеты составляет около 17 млн. человек ежегодно. Результаты многочисленных клинических и экспериментальных исследований не оставляют сомнений относительно влияний нарушений липидного обмена на развитие атеросклероза (АС) и его осложнений. В Украине дислипидемии регистрируют у каждого второго мужчины и большей части женщин возраста 40 – 60 лет, а показатель смертности от ИБС – один из самых высоких в Европе.
Ведущее место в современной липидоснижающей терапии принадлежит статинам. Но несмотря на интенсивность их использования остается нерешенным либо дискутабельным целый ряд вопросов. В соответствии с современными взглядами, показаниями к применению статинов является наличие АС и его проявлений в виде ИБС изолированно, либо в сочетании с метаболической патологией и ишемической болезнью мозга независимо от показателей липидного метаболизма.
Отчего же статины в фокусе внимания сегодняшней медицины, и в чем же заключается механизм их позитивного действия?
Доказан важнейший факт: статины являются не только гиполипидемическими агентами. Накоплен значительный массив данных относительно плейотропности клинических эффектов данных препаратов. Данное свойство имеет вероятное объяснение в нюансах механизма блокады фермента 3- гидрокси-5-метилглутарилКоа-редуктазы и ингибирования синтеза холестерина (ХС) на уровне мевалоновой кислоты в печени. Образующиеся продукты метаболизма мевалоната, получившие название изопреноидов, отличаются множественными влияниями. Им отводится существенная роль в регуляции процессов пролиферации, дифференциации, миграции, функционирования и апоптоза клеток крови и сосудистой стенки. Статины через изопреноидные влияния реализуют противовоспалительный, антитромбоцитарный, антипролиферативный эффекты, участвуют в ангиогенезе и повышают чувствительность тканей к инсулину. Далее, помимо редукции уровня ХС ЛПНП, статины благоприятно изменяют баланс липидов за счет повышения уровня полезного ХС высокой плотности. Это реализуется как на внутриклеточном уровне посредством влияния на нуклеарные альфа-рецепторы, активирующиеся пероксисомальным пролифератором (PPAR альфа), так и плазменном, с помощью модуляции количества и активности протеинов, транспортирующих эфиры ХС.
Принципиально важным является вопрос, каковы целевые уровни ЛПНП при терапии статинами?
Ещё в 80-х годах ХХ века в работах лауреатов Нобелевской премии Брауна и Гольштейна было установлено, что оптимальное связывание ЛПНП с клеточными рецепторами осуществляется в диапазоне значений ЛПНП 25-50 мг/дл. На практике такие уровни ЛПНП характерны для новорожденных людей и некоторых видов травоядных животных, у которых практически невозможно индуцировать развитие экспериментального АС. Разумный физиологический предел, по мнению ряда исследовательских учреждений (комитет экспертов Национальной образовательной программы по холестерину США и др.) должен составлять около 70 мг/дл (1,8 ммоль/л.) Европейские клинические рекомендации по профилактике ССЗ предусматривают уровень общего ХС ниже 4,5 ммоль/ (174 мг/дл), а ХС ЛПНП – ниже 2,5 ммоль/дл (97 мг/дл) Следует упомянуть о наличии сведений, ассоциирующих низкий достигнутый уровень ЛПНП с возрастанием риска развития онкопатологии. Тем не менее, существует и иная точка зрения. Проведен ряд исследований, согласно результатам которых продемонстрирована эффективность и безопасность назначения статинов пациентам с ИБС и очень низким уровнем ЛПНП (<60 мг/дл), а также повышение выживаемости даже у больных с исключительно низкими значениями ЛПНП (<40 мг/дл) и без установленной ИБС. Хотя полученные результаты требуется подтвердить в проспективных рандомизированных испытаниях, они могут свидетельствовать в пользу применения интенсивной липидоснижающей терапии для достижения, возможно, даже более низких, чем принято в настоящее время, целевых значений ЛПНП.
Эффективны ли статины в первичной профилактике ССЗ? Роль статинов в первичной профилактике сердечно-сосудистой патологии продолжает изучаться. Получены обнадеживающие результаты – в ряде мета-анализов крупных исследований сделаны выводы, что применение статинов для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний приводило к к достоверному снижению риска больших коронарных и цереброваскулярных событий, нефатального ИМ и коронарных реваскуляризаций, что является основанием для дальнейших исследований. Относительно вторичной профилактики ССЗ ситуация более определенная. Доказана польза применения статинов для вторичной пофилактики больших сосудистых катастроф в виде инфарктов и инсультов при уже имеющейся ИБС.
Каковы оптимальные дозы статинов? Универсальные рекомендации отсутствуют, лечение должно носить индивидуализированный характер, дозировки титроваться под контролем необходимых клинико-лабораторных показателей. Тем не менее, исследования последних лет доказывают определенные преимущества агрессивных схем терапии с высокими дозировками в торможении прогрессирования АС, стабильной стенокардии с гиперхолестеринемией, исходах острого коронарного синдрома, а также сердечной недостаточности.
Какова истинная опасность побочных эффектов терапии статинами?
Имеющиеся опасения, связанные с побочными эффектами статинов, в частности после отзыва с рынка в 2001 г. церивастатина из-за случаев рабдомиолиза, могут удерживать врачей от назначения такой терапии. Однако в целом лечение отличается достаточно высокой безопасностью. Частота большинства побочных эффектов низкая и сопоставима с контролем. Прием статинов сопровождается небольшим, но достоверным, риском гепатотоксичности (около 4-х случаев на 1000 пролеченных пациентов) и миопатий. В случае необходимости назначения высоких доз статинов, но их плохой переносимости, перспективна комбинация с новыми антиатеросклеротическими препаратами, блокирующими всасывание ХС в кишечнике, например: эзетимибом. Следует помнить, что риск побочных эффектов возрастает при комбинации статинов с препаратами, метаболизирующимися системой цитохромов печени (антиаритмики, противоаллергические средства, бензодиазепины, барбитураты, антибиотики группы макролидов, рифампицин), некоторые продукты (грейпфрутовый сок). Существуют отличия в цитохромовом метаболизме внутри класса статинов, поэтому при назначении отдельных представителей необходимо располагать соответствующей информацией и предусматривать аспекты возможных взаимодействий. Напротив, комбинация статинов с некоторыми средствами является не только допустимой, но и видится весьма перспективной, как например с омега-3 полиненасыщенными жирными кислотами. Немаловажную роль играет возраст пациентов. У пожилых людей подозревается вероятность неоднозначного влияния на обмен хинонов и сложных взаимодействий с естественной антиоксидантной системой организма. Сказанное диктует необходимость дальнейших исследований для подтверждения результатов особенно в старших возрастных группах, у лиц с сопутствующей патологией, при использовании высоких доз статинов или их комбинации с другими препаратами.
Чрезвычайно важен вопрос о продолжительности терапии статинами.
В свете современных воззрений, лечение требуется проводить постоянно. Это связано с так называемым «терапевтическим каскадом действий статинов». Он подразделяется на несколько этапов. На первом, продолжительностью до нескольких месяцев, происходит стабилизация АС бляшек за счет уменьшения выраженности сосудистого воспаления и восстановления функций эндотелия, что клинически проявляется редуцированием выраженности проявлений ишемии.
Второй этап наступает после нескольких лет непрерывного приема статинов и характеризуется не только торможением прогрессирования АС, но и возможностью его регресса.
Третий этап – этап достижения основной цели – должен реализовываться в снижении как кардиальной, так и общей смертности. Существуют данные о позитивном влиянии статинов на некардиологическую патологию – в первую очередь – сахарный диабет (СД), представляющий важнейшую медико-социальную проблему современности. Согласно прогнозам ВОЗ, к 2025 г предположительное число больных СД составит 300 млн. человек. Отмечая чрезвычайно тесную ассоциированность СД и сердечно-сосудистой патологии (ИМ, инсульт), эксперты Американской ассоциации кардиологов рассматривают СД как эквивалент ССЗ в случае наличия ряда факторов риска. Многочисленные исследования доказывают эффективность правастатина, симвастатина, аторвастатина. Рассмотрение вопроса о применении статинов у взрослых пациентов с СД ІІ типа без ССЗ показано при уровне общего ХС выше 3,5 ммоль/л (135 мг/дл); целью терапия является редукция концентрации ХС ЛПНП на 30-40%. При наличии СД І типа лицам старше 40 лет также показана терапия статинами, а в болеее молодой возрастной группе решение принимается с учетом рассмотрения факторов риска (метаболический синдром, ретино- и нефропатия и др.). Обнаружено позитивное влияние статинов на течение болезни Альцгеймера, сосудистых деменций и остеопороза. Имеется опыт использования иммуносупрессивного эффекта статинов в трансплантологии, гастроэнтерологии (билиарный цирроз печени, холестериновые камни в желчном пузыре). Тем не менее, пока не нашло практического подтверждения прогнозировавшееся снижение смертности от рака молочной железы (предпосылкой являлось мнение, что поскольку холестерин является предшественником половых стероидов, его высокий уровень теоретически может увеличивать риск развития рака молочной железы, а применение липидоснижающих средств, в частности статинов, за счет замедления клеточной прогрессии и активации апоптоза способно защищать от канцерогенеза).
Таким образом, широкое использование статинов в клинической практике доказывает бесспорную эффективность, открывает новые перспективы не только в лечении кардиоваскулярной патологии, но и ряда иных нозоформ и требует дальнейших – научно-практических исследований.

Прим. При подготовке статьи использованы материалы, опубликованные в отечественной и зарубежной медицинской периодике за последние 5 лет. Список литературы находится в редакции.

Подготовил Алексей Шаповалов