АРИФОН РЕТАРД (ARIFON RETARD)

Фармакологическое действие

Антигипертензивный (диуретический) препарат, производное сульфонамида, содержащее индольное кольцо. По фармакологическим свойствам индапамид близок к тиазидным диуретикам, действие которых связано с ингибированием обратной абсорбции ионов натрия в кортикальном сегменте петли нефрона. Индапамид увеличивает выделение с мочой ионов натрия, хлора и, в меньшей степени, ионов калия и магния, что сопровождается усилением диуреза. Индапамид оказывает антигипертензивное действие в дозах, не обладающих выраженным диуретическим эффектом. Кроме того, гипотензивное действие связано со способностью препарата повышать эластичность стенок артерий и снижать ОПСС.

Механизм действия индапамида обусловлен изменением трансмембранного тока ионов (в первую очередь - кальция), что приводит к расслаблению гладкомышечных клеток сосудов, а также усилением синтеза простагландинов PGE₂ и простациклина PGI₂ (вазодилататор и ингибитор агрегации тромбоцитов).

Препарат способствует уменьшению гипертрофии левого желудочка сердца.

Клинические испытания Арифона ретард (II и III фазы) показали, что при монотерапии развивается стойкий гипотензивный эффект, сохраняющийся в течение 24 ч; при этом наблюдалось умеренное усиление диуреза.

Независимо от длительности применения Арифон ретард не влияет на содержание липидов в плазме крови (триглицериды, Хс-ЛПНП, Хс-ЛПВП); не изменяет параметры углеводного обмена (в т.ч. у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом).

Индапамид эффективен у пациентов, имеющих одну почку.

Индапамид оказывает антигипертензивное действие в дозах, не обладающих выраженным диуретическим эффектом.

При применении индапамида в высоких дозах не усиливается гипотензивное действие, но увеличивается диурез.

Фармакокинетика

Всасывание

В таблетках Арифона ретард активное вещество находится в специальном матриксе-носителе, что обеспечивает постепенное высвобождение индапамида в ЖКТ, при этом C_max достигается через 12 ч после однократного приема внутрь 1 таблетки (1.5 мг).

При повторных приемах колебания концентрации индапамида в плазме крови в интервале между приемами двух доз уменьшаются.

Прием пищи несколько замедляет скорость абсорбции препарата, но при этом не влияет на количество всосавшегося вещества.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет около 79%.

Равновесное состояние устанавливается через 7 дней регулярного приема.

При повторном приеме Арифона ретард не происходит накопления индапамида в организме.

Метаболизм и выведение

Индапамид подвергается биотрансформации и выводится в виде неактивных метаболитов, в основном с мочой - 70% и калом - 22%.

T_1/2 составляет 14-24 ч (в среднем 18 ч).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У больных с почечной недостаточностью фармакокинетические параметры Арифона ретард не изменяются.

Показания

— артериальная гипертензия.

Режим дозирования

Арифон ретард назначают внутрь по 1 таб./сут, предпочтительнее утром.

Побочное действие

Со стороны водно-электролитного баланса: возможны снижение уровня калия и развитие гипокалиемии (особенно выраженное у больных, относящихся к группе риска). По данным клинических исследований гипокалиемия (концентрация ионов калия в плазме крови <3.4 ммоль/л) наблюдалась у 10% больных, получавших Арифон ретард. Снижение содержания калия ниже 3.2 ммоль/л через 4-6 недель приема индапамида отмечено у 4% пациентов. Через 12 недель приема препарата среднее уменьшение концентрации ионов калия в плазме крови составляло 0.23 ммоль/л.

Возможна гипонатриемия, сопровождающаяся гиповолемией, дегидратацией организма и ортостатической гипотензией. Одновременная потеря ионов хлора может приводить к компенсаторному метаболическому алкалозу, частота развития и выраженность которого невелика.

Крайне редко - повышение уровня кальция в организме.

Со стороны обмена веществ: возможно увеличение содержания мочевины и глюкозы в плазме крови.

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения, лейкопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, агранулоцитоз, аплазия костного мозга.

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота, запоры, сухость во рту; исключительно редко - панкреатит.

Аллергические реакции: у больных, предрасположенных к аллергическим реакциям и развитию приступов бронхиальной астмы, возможны кожные проявления повышенной чувствительности к препарату; редко - геморрагический васкулит, обострение диссеминированной красной волчанки.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: редко - головокружение, астения, парестезии, головная боль (эти эффекты обычно проходят при снижении дозы препарата). У пациентов с печеночной недостаточностью может развиться печеночная энцефалопатия.

Большинство побочных эффектов носят дозозависимый характер.

Противопоказания

— тяжелая почечная недостаточность;

— печеночная энцефалопатия;

— гипокалиемия;

— одновременный прием с препаратами, удлиняющими интервал QT;

— повышенная чувствительность к индапамиду и другим производным сульфонамидов.

Беременность и лактация

Как правило, Арифон ретард не рекомендуется применять при беременности, в т.ч. для снятия физиологических отеков. Следует иметь в виду, что диуретики могут вызывать фетоплацентарную ишемию и приводить к нарушению развития плода.

В связи с тем, что индапамид выделяется с грудным молоком, также не рекомендуется назначение препарата в период грудного вскармливания.

Особые указания

Следует избегать одновременного приема Арифона ретард и препаратов, удлиняющих интервал QT.

При назначении Арифона ретард пациентам с сахарным диабетом крайне важно контролировать уровень глюкозы, особенно при наличии гипокалиемии.

У пациентов с повышенным содержанием мочевой кислоты отмечается тенденция к увеличению числа приступов подагры.

При назначении тиазидных диуретиков пациентам с печеночной недостаточностью возможно развитие печеночной энцефалопатии. В таких случаях прием препарата следует немедленно прекратить.

Тиазидные диуретики проявляют свою эффективность в полной мере только в случае отсутствия нарушений или при умеренно выраженных нарушениях функции почек (содержание креатинина в крови менее 2.5 мг/дл или 220 мкмоль/л).

У пациентов пожилого возраста нормальный уровень креатинина в плазме крови рассчитывают с учетом возраста, массы тела и пола больного по формуле Кокрофта:

(140 - возраст) х масса тела (кг)

КК (мл/мин)=------------------------------------

0.814 х креатинин сыворотки (мкмоль/л)

Эта формула применяется при расчете уровня креатинина у мужчин, для женщин конечный результат следует умножить на 0.85.

Следует учитывать, что в начале лечения у пациентов может наблюдаться снижение клубочковой фильтрации, обусловленное гиповолемией, которая вызвана потерей воды и ионов натрия на фоне приема диуретиков. Как следствие, в плазме крови может увеличиваться концентрация мочевины и креатинина. Если функция почек не нарушена, такая временная почечная недостаточность, как правило, проходит без последствий. Однако при уже имеющейся почечной недостаточности состояние больного может ухудшиться.

На фоне терапии Арифоном ретард возможно обострение диссеминированной красной волчанки.

До начала лечения следует определить содержание ионов натрия в плазме крови. В процессе лечения необходим регулярный контроль этого показателя, так как первоначально снижение концентрации натрия в плазме крови может и не сопровождаться появлением патологических симптомов. Особенно часто такой анализ следует проводить у больных с циррозом печени и у лиц пожилого возраста.

При терапии тиазидными диуретиками основной риск заключается в резком уменьшении содержания ионов калия и развитии гипокалиемии. У определенной категории пациентов, особенно у лиц пожилого возраста, ослабленных или получающих сочетанную терапию, при циррозе печени с развившимися отеками или асцитом, ИБС, хронической сердечной недостаточности необходимо избегать развития гипокалиемии (<3.4 ммоль/л). Гипокалиемия у этих больных приводит к усилению токсического действия сердечных гликозидов и повышает риск развития аритмий. Кроме того, к группе повышенного риска относятся больные с брадикардией или с увеличенным интервалом QT на ЭКГ, при этом неважно, вызвано такое увеличение врожденными причинами или наличием патологического процесса.

Гипокалиемия, так же как и брадикардия, является состоянием, способствующим развитию тяжелых сердечных аритмий, особенно типа "пируэт", часто приводящих к летальным исходам. Во всех описанных выше случаях необходимо более часто определять содержание ионов калия в плазме крови. Первое измерение концентрации ионов калия в крови следует провести в течение первой недели от начала лечения.

При появлении гипокалиемии следует назначить соответствующее лечение, при этом не допуская применения препаратов, вызывающих аритмии типа "пируэт". При возникновении подобного нарушения ритма не следует применять антиаритмические препараты, а необходимо установить искусственный водитель ритма.

Следует иметь в виду, что тиазидные диуретики могут уменьшать выведение ионов кальция с мочой, что приводит к незначительной и временной гиперкальциемии. Выраженная гиперкальциемия может быть следствием ранее недиагностированного гиперпаратиреоидизма.

Следует отменить прием диуретиков перед началом исследования функции паращитовидных желез.

При необходимости назначения на фоне терапии Арифоном ретард слабительных средств следует назначать препараты, не влияющие на перистальтику кишечника.

На фоне приема индапамида возможен положительный результат при проведении допинг-контроля у спортсменов.

Увеличение дозы тиазидных диуретиков выше оптимальной не сопровождается усилением антигипертензивного действия, но может сопровождаться возникновением выраженных побочных реакций. Если терапия тиазидными диуретиками не приводит к желаемому терапевтическому эффекту, дозу препарата увеличивать не следует.

При одновременном применении с другими антигипертензивными препаратами дозу Арифона ретард следует снижать, по крайней мере, в начале лечения.

Использование в педиатрии

Из-за отсутствия достаточного количества клинических данных препарат не рекомендуется применять у детей и подростков до 18 лет.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Действие веществ, входящих в состав Арифона ретард, не приводит к нарушению психомоторных реакций. Однако следует учитывать, что в некоторых случаях при понижении АД могут возникать индивидуальные реакции (особенно в начале терапии или при сочетании нескольких антигипертензивных препаратов). В этом случае способность к занятию видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, может быть снижена.

Передозировка

Индапамид даже в очень высоких концентрациях (до 40 мг, т.е. в 27 раз больше терапевтической дозы) не оказывает токсического действия.

Симптомы: возможны нарушения водно-электролитного баланса (гипонатриемия, гипокалиемия), тошнота, рвота, артериальная гипотензия, судороги, головокружение, сонливость, спутанность сознания, полиурия или олигурия, заканчивающаяся анурией (вследствие гиповолемии).

Лечение: неотложные меры, направленные на удаление препарата из организма: промывание желудка и/или назначение активированного угля с последующим восстановлением нормального водно-электролитного баланса.

Лекарственное взаимодействие

Нерекомендуемое сочетание лекарственных средств

При одновременном применении тиазидных диуретиков и препаратов лития возможно повышение концентрации лития в плазме крови, сопровождающееся появлением признаков передозировки, (вследствие уменьшения выведения лития с мочой). При необходимости назначения данной комбинации следует контролировать концентрацию лития в плазме крови.

При одновременном применении диуретиков с астемизолом, бепридилом, эритромицином (в/в), галофантрином, пентамидином, сультопридом, терфенадином, винкамином повышается вероятность возникновения аритмий типа "пируэт". Этому состоянию может способствовать гипокалиемия, брадикардия или удлиненный интервал QT.

Сочетания, требующие особого контроля

При одновременном применении с НПВС (для системного применения), высокими дозами салицилатов возможно снижение гипотензивного действия индапамида. При значительной потере жидкости может развиться острая почечная недостаточность (из-за резкого снижения клубочковой фильтрации). При необходимости назначения НПВС на фоне терапии Арифоном ретард следует компенсировать потерю воды и тщательно контролировать функцию почек.

При одновременном применении индапамида с другими препаратами, которые могут вызывать гипокалиемию, в т.ч. с амфотерицином B (в/в), глюко- и минералокортикоидами (при системном применении), тетракозактидом, слабительными средствами, стимулирующими перистальтику кишечника, повышается риск развития гипокалиемии (требуется постоянный контроль за уровнем калия в плазме крови и, при необходимости, соответствующее лечение).

При одновременном применении тиазидных диуретиков с ГКС, тетракозактидом для системного применения наблюдается уменьшение гипотензивного эффекта вследствие задержки воды и ионов натрия под влиянием ГКС.

При одновременном применении с сердечными гликозидами возможно усиление токсического действия последних (необходимо контролировать уровень калия в плазме крови и показатели ЭКГ).

При одновременном применении индапамида с баклофеном отмечается усиление гипотензивного эффекта (необходимо компенсировать потерю воды и в начале лечения тщательно контролировать функцию почек).

При одновременном применении индапамида и калийсберегающих диуретиков (в т.ч. амилорида, спиронолактона, триамтерена) нельзя полностью исключить возможность развития гипокалиемии или гиперкалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом и почечной недостаточностью. В таких случаях следует контролировать уровень калия в плазме крови, параметры ЭКГ и, при необходимости, корректировать терапию.

При одновременном применении индапамида с ингибиторами АПФ гипонатриемия у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, увеличивает риск развития внезапной артериальной гипотензии и/или острой почечной недостаточности (особенно при стенозе почечной артерии). Больным с эссенциальной артериальной гипертензией и сниженным вследствие приема диуретиков содержанием ионов натрия в плазме крови необходимо за 3 дня до начала лечения ингибиторами АПФ прекратить прием диуретиков. В дальнейшем, при необходимости, прием диуретиков возобновить. Кроме того, назначают низкие, постепенно увеличивающиеся дозы ингибиторов АПФ. При хронической сердечной недостаточности лечение следует начинать с низких доз ингибиторов АПФ, предварительно снизив дозу диуретиков. Во всех случаях в первую неделю приема ингибиторов АПФ необходимо контролировать функцию почек (содержание креатинина в плазме крови).

При одновременном назначении индапамида и антиаритмических препаратов, способных вызывать аритмию типа "пируэт" (в т.ч. хинидина, гидрохинидина, дизопирамида, амиодарона, бретилиума, соталола), риск развития этого состояния повышается (особенно на фоне гипокалиемии, брадикардии, исходно удлиненного интервала QT). При необходимости назначения данной комбинации следует контролировать уровень калия в плазме крови и интервал QT, корректируя режим дозирования.

При одновременном применении диуретиков и метформина возможно появление молочнокислого ацидоза, который связан, по-видимому, с развитием функциональной почечной недостаточности, обусловленной действием диуретиков (в большей степени "петлевых"). Не рекомендуется применять метформин в комбинации с Арифоном ретард при уровне креатинина более 1.5 мг/дл (135 мкмоль/л) у мужчин и 1.2 мг/дл (110 мкмоль/л) у женщин.

При применении йодосодержащих рентгеноконтрастных препаратов следует иметь в виду, что диуретический эффект индапамида увеличивает риск развития почечной недостаточности. Этот риск особенно высок при использовании йодосодержащих рентгеноконтрастных веществ в высоких дозах. Перед применением йодосодержащих рентгеноконтрастных веществ больным необходимо восстановить потерю жидкости.

При одновременном применении индапамида и трициклических антидепрессантов типа имипрамина наблюдается усиление гипотензивного действия и повышение риска развития ортостатической гипотензии.

При одновременном применении тиазидных диуретиков и солей кальция возможно развитие гиперкальциемии вследствие снижения экскреции ионов кальция с мочой.

При одновременном применении индапамида и циклоспорина возможно увеличение содержания креатинина в плазме крови, что наблюдается даже при нормальном содержании воды и ионов натрия.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить при температуре не выше 30°C. Срок годности - 2 года.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.