ФРАКСИПАРИН (FRAXIPARINE)

img

Форма выпуска, состав и упаковка
Раствор для п/к введения прозрачный, слегка опалесцирующий, бесцветный или светло-желтого цвета №2, №10.
1 шприц
надропарин кальций     2850 МЕ анти-Ха
Вспомогательные вещества: раствор кальция гидроксида или разбавленная хлороводородная кислота до рН 5.0-7.5, вода д/и - до 0.3 мл.
Раствор для п/к введения прозрачный, слегка опалесцирующий, бесцветный или светло-желтого цвета №2, №10.
1 шприц
надропарин кальций     3800 МЕ анти-Ха
Вспомогательные вещества: раствор кальция гидроксида или разбавленная хлороводородная кислота до рН 5.0-7.5, вода д/и - до 0.4 мл.
Раствор для п/к введения прозрачный, слегка опалесцирующий, бесцветный или светло-желтого цвета №2, №10.
1 шприц
надропарин кальций     5700 МЕ анти-Ха
Вспомогательные вещества: раствор кальция гидроксида или разбавленная хлороводородная кислота до рН 5.0-7.5, вода д/и - до 0.6 мл.
Раствор для п/к введения прозрачный, слегка опалесцирующий, бесцветный или светло-желтого цвета №2, №10.
1 шприц
надропарин кальций     7600 МЕ анти-Ха
Вспомогательные вещества: раствор кальция гидроксида или разбавленная хлороводородная кислота до рН 5.0-7.5, вода д/и - до 0.8 мл.
Раствор для п/к введения прозрачный, слегка опалесцирующий, бесцветный или светло-желтого цвета №2, №10.
1 шприц
надропарин кальций     9500 МЕ анти-Ха
Вспомогательные вещества: раствор кальция гидроксида или разбавленная хлороводородная кислота до рН 5.0-7.5, вода д/и - до 1 мл.
Клинико-фармакологическая группа: Антикоагулянт прямого действия - гепарин низкомолекулярный
Фармакологическое действие
Надропарин кальций представляет собой низкомолекулярный гепарин (НМГ),гликозоаминогликан со средней молекулярной массой 4300 дальтон. Надропарин кальций характеризуется более высокой анти-Xа факторной активностью по сравнению с анти-IIa факторной или антитромботической активностью. Отношение между этими видами активности для надропарина кальция находится в пределах 2.5-4.
В профилактических дозах надропарин не вызывает выраженного снижения АЧТВ.
При курсовом лечении в период максимальной активности возможно увеличение АЧТВ до значения, в 1.4 раза превышающего стандартное. Такое пролонгирование отражает остаточный антитромботический эффект надропарина кальция.
Фармакокинетика
Фармакокинетические свойства определяются на основе изменения анти-Ха-факторной активности плазмы.
Всасывание
После п/к введения абсорбция составляет почти 100%. Cmax в плазме крови достигается между 3 и 4 часами при введении надропарина кальция 2 раза/сут.
При применении надропарина кальция в режиме 1 инъекция/сутки Cmax достигается между 4 и 6 часами после введения.
Метаболизм
Метаболизируется в основном в печени путем десульфатирования и деполимеризации.
Выведение
После п/к введения T1/2 анти-Ха факторной активности низкомолекулярных гепаринов выше, чем в случае нефракционированных гепаринов, и составляет 3-4 ч. При применении низкомолекулярных гепаринов анти-IIa факторная активность исчезает из плазмы быстрее, чем анти-Ха факторная активность
Выводится прежде всего почками в неизмененном виде или в виде метаболитов, мало отличающихся от неизмененного вещества.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов пожилого возраста вследствие физиологического ухудшения функции почек элиминация замедляется. При применении препарата с целью профилактики у этой категории пациентов не требуется изменения режима дозирования в случае легких нарушений функции почек.
При гемодиализе введение низкомолекулярного гепарина в высоких дозах в артериальную линию петли системы диализа (с целью предотвращения свертывания крови в петле) не вызывает изменений фармакокинетических параметров, за исключением случая передозировки, когда проникновение препарата в системное кровообращение может привести к повышению анти-Ха факторной активности, связанному с конечной фазой почечной недостаточности.
Показания
— профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах;
— профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа или гемофильтрации;
— профилактика тромбоэмболических осложнений у больных с высоким риском тромбообразования (при острой дыхательной и/или сердечной недостаточности в условиях ОИТ);
— лечение тромбоэмболии;
— лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ.
Режим дозирования
Препарат вводят п/к (за исключением применения в процессе гемодиализа).
Данная лекарственная форма предназначена для взрослых.
Препарат не вводят в/м.
1 мл Фраксипарина эквивалентен приблизительно 9500 ME анти-Ха факторной активности надропарина кальция.
Препарат вводят п/к в передне-латеральную или задне-латеральную стенку живота попеременно с правой и левой стороны. Иглу следует вводить перпендикулярно (а не под углом) в защемленную складку кожи, сформированную между большим и указательным пальцами. Складку следует поддерживать в течение всего периода введения препарата. Предпочтительно вводить препарат в положении пациента лежа.
Градуированные шприцы предназначены для подбора дозы в зависимости от массы тела больного.
Профилактика тромбоэмболии в хирургии
Данные рекомендации относятся к хирургическим процедурам, которые проводятся под общим наркозом.
Частота применения препарата - 1 инъекция/сут.
Доза определяется степенью риска развития тромбоэмболии в конкретной клинической ситуации и зависит от массы тела больного и типа операции.
При умеренном тромбогенном риске, а также у больных без повышенного риска тромбоэмболии эффективная профилактика тромбоэмболической болезни достигается введением препарата в дозе 2850 ME/сут (0.3 мл). Начальную инъекцию вводят за 2 ч до хирургического вмешательства.
При повышенном тромбогенном риске (операции на бедре и колене) доза Фраксипарина зависит от массы тела пациента. Препарат вводят в дозе 38 ME/кг до операции, т.е. за 12 ч до процедуры, затем после операции, т.е. начиная с 12 ч после окончания процедуры, затем 1 раз/сут до 3 дня после операции, включительно; затем, начиная с 4 дня после операции, 1 раз/сут в дозе 57 ME/кг.
Дозы Фраксипарина в зависимости от массы тела представлены в таблице 1.
Таблица 1
Масса тела (кг)     Объем Фраксипарина при введении 1 раз/сут до операции и до 3 дня после операции     Объем Фраксипарина при введении 1 раз/сут, начиная с 4 дня после операции
<51                                                                                 0.2 мл                                                                                                                                       0.3 мл
51-70                                                                              0.3 мл                                                                                                                                       0.4 мл
>70                                                                                 0.4 мл                                                                                                                                       0.6 мл

В случаях, когда риск тромбоэмболии, связанный с типом операции (особенно при онкологических операциях) и/или с индивидуальными особенностями больного (особенно при тромбоэмболической болезни в анамнезе), кажется повышенным, достаточно бывает дозы 2850 ME (0.3 мл).
Продолжительность лечения. Лечение Фраксипарином в комбинации с техникой традиционной эластичной компрессии нижних конечностей следует продолжать до полного восстановления двигательной активности больного. В общей хирургии длительность применения Фраксипарина составляет до 10 дней при отсутствии особого риска венозной тромбоэмболии, связанного с индивидуальными характеристиками больного. Если риск тромбоэмболических осложнений присутствует по истечении рекомендованного срока лечения, необходимо продолжить профилактическое лечение, прежде всего пероральными антикоагулянтами.
Однако клиническая эффективность длительного лечения низкомолекулярными гепаринами или антагонистами витамина К к настоящему времени не определена.
Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при гемодиализе
Фраксипарин следует вводить интраваскулярно в артериальный шунт петли диализа.
У больных, получающих повторные сеансы гемодиализа, профилактика коагуляции в экстракорпоральной петле очистки достигается путем введения начальной дозы 65 МЕ/кг в артериальную линию петли диализа в начале сеанса.
Эта доза, применяемая как однократная интраваскулярная болюсная инъекция, подходит только для сеансов диализа, продолжающихся не более 4 ч. Впоследствии доза может быть установлена в зависимости от индивидуальной реакции больного, которая изменяется в значительной степени.
Дозы препарата в зависимости от массы тела представлены в таблице 2.
Таблица 2
Масса тела (кг)     Объем Фраксипарина на сеанс диализа
<51                                     0.3 мл
51-70                                  0.4 мл
>70                                     0.6 мл
При необходимости доза может быть изменена в соответствии с конкретной клинической ситуацией и с техническими условиями диализа. У больных с повышенным риском кровотечения сеансы диализа можно проводить, уменьшая дозу препарата в 2 раза.
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ)
Любое подозрение на тромбоз глубоких вен должно быть немедленно подтверждено результатами соответствующих анализов.
Частота применения препарата - 2 инъекции/сут с интервалом 12 ч.
Разовая доза Фраксипарина составляет 85 ME/кг.
Доза Фраксипарина в зависимости от массы тела у больных с массой тела более 100 кг или менее 40 кг не определена. У больных с массой тела более 100 кг эффективность НМГ может быть снижена. С другой стороны, у больных с массой тела менее 40 кг риск кровотечений может повышаться. В таких случаях требуется специальный клинический контроль.
Доза Фраксипарина составляет 0.1 мл/10 кг массы тела каждые 12 ч, как показано в таблице 3.
Таблица 3
Масса тела (кг)     Объем Фраксипарина на 1 введение
40-49                                               0.4 мл
50-59                                               0.5 мл
60-69                                               0.6 мл
70-79                                               0.7 мл
80-89                                               0.8 мл
90-99                                               0.9 мл
≥100                                                1.0 мл
Продолжительность лечения. Лечение НМГ следует быстро заменить пероральными антикоагулянтами за исключением тех случаев, когда последние противопоказаны. Продолжительность лечения НМГ не должна превышать 10 дней, включая период перехода на антагонисты витамина К, за исключением тех случаев, когда возникают трудности стабилизации MHO. Таким образом, лечение пероральными антикоагулянтами следует начинать как можно раньше.
Лечение нестабильной стенокардии/инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ
Фраксипарин вводят п/к по 86 ME/кг 2 раза/сут (с интервалом 12 ч) в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (рекомендованные дозы для приема внутрь 75-325 мг после вводной минимальной дозы 160 мг).
Начальную дозу вводят в/в в виде болюса - 86 ME /кг, затем п/к в той же дозе.
Дозы Фраксипарина в зависимости от массы тела представлены в таблице 4.
Таблица 4
Масса тела (кг)     Вводимый объем  Фраксипарина
начальная доза (  в/в, болюсно)       каждые 12 ч (п/к)
<50                          0.4 мл                    0.4 мл
50-59                       0.5 мл                    0.5 мл
60-69                       0.6 мл                    0.6 мл
70-79                       0.7 мл                    0.7 мл
80-89                       0.8 мл                    0.8 мл
90-99                       0.9 мл                    0.9 мл
>100                        1.0 мл                    1.0 мл
Продолжительность лечения. Рекомендованная продолжительность лечения составляет 6 дней до стабилизации состояния больного.
Побочное действие
Со стороны свертывающей системы крови: при применении препарата в высоких дозах возможны кровотечения различной локализации.
Со стороны системы кроветворения: при применении препарата в высоких дозах возможна небольшая тромбоцитопения (тип I), которая обычно исчезает в процессе дальнейшей терапии. Сообщалось о нескольких случаях развития тяжелой иммунной тромбоцитопении (тип II), сочетающейся с артериальным и/или венозным тромбозом или тромбоэмболией.
Со стороны пищеварительной системы: возможно транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ).
Аллергические реакции: редко - общие и местные проявления аллергических реакций; в отдельных случаях - анафилактические реакции.
Местные реакции: часто - подкожные гематомы; возможно появление плотных узелков (не означающих инкапсулирование гепарина), которые исчезают через несколько дней; редко - некроз кожи в месте введения препарата.
Противопоказания
— признаки кровотечения или повышенный риск кровотечения, связанный с нарушением гемостаза, за исключением ДВС-синдрома, не вызванного гепарином;
— органические поражения органов со склонностью к кровоточивости (например, острая язва желудка или двенадцатиперстной кишки);
— травмы или оперативные вмешательства на ЦНС;
— септический эндокардит;
— внутричерепные кровоизлияния;
— почечная недостаточность тяжелой степени (КК< 30 мл/мин);
— тромбоцитопения (в анамнезе);
— повышенная чувствительность к препарату;
— повышенная чувствительность к другим низкомолекулярным гепаринам и/или гепарину в анамнезе.
Беременность и лактация
В I триместре беременности рекомендуется избегать назначения Фраксипарина как в профилактической дозе, так и для курсового лечения. Во II и III триместрах для профилактики венозного тромбоза Фраксипарин можно применять только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода. Курсовое лечение при беременности не применяют.
При необходимости применения эпидуральной анестезии рекомендуется, насколько это возможно, приостановить профилактическое применение препарата по крайней мере за 12 ч до анестезии.
Поскольку всасывание надропарина кальция из ЖКТ у новорожденных маловероятно, лечение Фраксипарином кормящих матерей не противопоказано.
В экспериментальных исследованиях  на животных не обнаружено тератогенного действия надропарина кальция.
Особые указания
Следует строго соблюдать рекомендуемый режим дозирования Фраксипарина во избежание развития непредсказуемых осложнений, поскольку действие НМГ не ограничивается анти-Ха факторной активностью. Замена режима дозирования одного низкомолекулярного гепарина другим опасна и недопустима
При неадекватном изменении рекомендуемых доз и продолжительности лечения повышается риск развития кровотечений, особенно у больных группы риска (в т.ч. у пациентов пожилого возраста, при почечной недостаточности).
Серьезные кровотечения наблюдались у пациентов пожилого возраста, особенно в связи с возрастным нарушением функции почек; при почечной недостаточности; у пациентов с массой тела менее 40 кг; в случае продолжительности лечения, превышающей рекомендованную (10 дней); в случае несоблюдения рекомендованных условий лечения (особенно продолжительности и установления дозы на основе массы тела для курсового применения); при комбинации с препаратами, повышающими риск кровотечения.
Пациентам пожилого возраста и больным с почечной недостаточностью, а также при продолжительности применения препарата более 10 дней требуется особый контроль. Для выявления накопления препарата в некоторых случаях рекомендуется определять анти-Ха факторную активность.
Риск гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) повышается в случае, если у больного, получающего лечение НМГ (в курсовых или профилактических дозах), отмечается отрицательная динамика тромбоза, по поводу которого назначено лечение; флебит; эмболия легочных сосудов; острая ишемия нижних конечностей; инфаркт миокарда или инсульт (следует рассматривать как манифестацию ГИТ и немедленно провести анализ количества тромбоцитов).
Перед началом лечения НМГ необходимо провести контроль функции почек, особенно у пациентов пожилого возраста старше 75 лет. КК рассчитывают по формуле Кокрофта и на основе фактической массы тела больного.
Для мужчин:
(140 - возраст) х масса тела (кг)
КК (мл/мин) = ____________________________
0.814 х креатинин сыворотки (мкмоль/л)
Если содержание креатинина выражается в мг/мл, то это значение умножают на 8.8.
Для женщин: результат вычисления следует умножить на 0.85.
Выявленная почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) является противопоказанием к курсовому применению НМГ.
Контроль лабораторных показателей
В связи с риском развития ГИТ необходим контроль количества тромбоцитов, вне зависимости от показаний для применения и назначенной дозы. Определение количества тромбоцитов проводят до начала лечения или не позже чем в течение первых суток после начала лечения, затем 2 раза в неделю в течение всего курса лечения.
Диагноз ГИТ следует предположить, если количество тромбоцитов менее 100 000 клеток/мкл и/или наблюдается падение числа тромбоцитов на 30-50% по отношению к предыдущему анализу. ГИТ развивается в основном между 5 и 21 днями после начала лечения гепарином (с максимальной частотой примерно на 10 день).
Однако ГИТ может проявляться и значительно раньше при указаниях в анамнезе на тромбоцитопению, связанную с лечением гепарином, и в очень редких случаях - через 21 день.
Сбор такого анамнеза следует систематически проводить в ходе собеседования с больным до начала лечения. Кроме того, риск возникновения ГИТ при повторном введении гепарина может сохраняться в течение нескольких лет или даже неопределенного времени.
В любом случае возникновение ГИТ является неотложной ситуацией и требует проведения консилиума со специалистом. Любое значительное уменьшение количества тромбоцитов (на 30-50% от исходного значения) следует рассматривать как угрожающую ситуацию еще до достижения критических значений. В таких случаях требуется предпринять следующие меры:
1. Немедленный контроль количества тромбоцитов.
2. Приостановка введения гепарина, если падение количества тромбоцитов подтверждено или выявлено при этом контроле, в отсутствие других очевидных причин. Необходимо отобрать образец крови в цитратную пробирку для проведения исследования агрегации тромбоцитов in vitro и иммунологического анализа. Однако в таких ситуациях неотложные меры не зависят от результатов этих анализов, поскольку эти анализы проводятся лишь несколькими специализированными лабораториями, и в лучшем случае результаты могут быть получены лишь по истечении нескольких часов. Несмотря на это, анализы должны быть проведены для установления точного диагноза осложнения, т.к. при продолжении лечения гепарином риск тромбоза очень велик.
3. Профилактика и лечение тромботического осложнения ГИТ - если осложнение проявляется, необходимо продолжать антикоагулянтное лечение, гепарин следует заменить другим классом антитромботических лекарственных средств: данапароидом натрия или гирудином, назначенным в профилактических или лечебных дозах в зависимости от клинической ситуации. Замену на антагонисты витамина К можно проводить только после нормализации числа тромбоцитов, в связи с риском усиления тромботического эффекта.
При замене гепарина антагонистом витамина К следует усилить клинический и лабораторный контроль MHO для наблюдения за эффектами антагониста витамина К. Поскольку полное действие антагониста витамина К проявляется не сразу, гепарин следует продолжать вводить в эквивалентной дозе, пока это необходимо для достижения требуемого при данном показании уровня MHO в двух последовательных анализах.
Значение контроля анти-Ха факторной активности для оценки эффективности НМГ не установлена. Однако определение анти-Ха факторной активности рекомендуется при риске кровотечения в некоторых клинических ситуациях, часто сопряженных с опасностью передозировки. Это касается курсового применения НМГ при почечной недостаточности легкой и умеренной степени тяжести (КК, рассчитанный по формуле Кокрофта, составляет 30-60 мл/мин), т.к., в отличие от нефракционированного стандартного гепарина НМГ выводится в основном почками и нарушение функции почек может привести к относительной передозировке (почечная недостаточность тяжелой степени является противопоказанием к курсовому применению НМГ); а также относится к применению при экстремальной массе тела (пониженная масса тела или истощение, ожирение) и кровотечениях неясного генеза.
Однако лабораторный контроль не рекомендуется при применении в профилактических дозах, если режим дозирования НМГ соответствует рекомендациям (особенно в отношении продолжительности) и при гемодиализе.
С целью выявления возможной кумуляции после повторного введения рекомендуется брать кровь у больного по возможности при максимальной активности препарата (в соответствии с имеющимися данными), т.е. примерно через 4 ч после третьего введения, если препарат применяют п/к 2 раза/сут; примерно через 4 ч после второго введения, если препарат применяют п/к 1 раз/сут.
Повторное определение анти-Ха факторной активности для определения содержания гепарина в сыворотке, например каждые 2 или 3 дня, следует рассматривать в каждом отдельном случае, в зависимости от результатов предыдущего анализа, при необходимости модифицируя дозировку НМГ.
Каждый НМГ и каждый терапевтический режим характеризуется различной анти-Ха факторной активностью.
В соответствии с показаниями и согласно имеющимся данным, средняя анти-Ха факторная активность (± стандартное отклонение), наблюдаемая на 4 часу после введения надропарина в дозе 83 МЕ/кг в форме 2 инъекций в сутки, составляла 1.01±0.18 ME, в дозе 168 МЕ/кг в форме 1 инъекции в сутки - 1.34±0.15 ME.
Среднее значение наблюдалось в ходе клинических испытаний по определению анти-Ха факторной активности, проводившихся с использованием хромогенного (амидолитического) метода.
Некоторые НМГ умеренно удлиняют АЧТВ, что не имеет клинического значения.
Проведение спинномозговой/эпидуральной анестезии в случае профилактического применения НМГ
При применении НМГ, а также других антикоагулянтов в ходе спинномозговой или эпидуральной анестезии, отмечались редкие случаи интраспинальной гематомы, что приводило к длительному или стойкому параличу.
Риск интраспинальной гематомы, по-видимому, более высок при использовании эпидурального катетера, чем при применении спинномозговой анестезии.
Опасность возникновения этого редкого осложнения может увеличиваться при длительном применении эпидурального катетера после хирургического вмешательства.
Если предоперационное лечение НМГ необходимо (длительная иммобилизация, травма), а преимущества спинномозговой анестезии тщательно оценены, эту технику можно применить у больного, получившего до операции инъекцию НМГ, если между инъекцией гепарина и применением спинномозгового анестетика прошло не менее 12 ч. В связи с опасностью возникновения интраспинальной гематомы необходим тщательный неврологический контроль.
Почти во всех случаях профилактическое лечение НМГ может быть начато в течение 6-8 ч после применения анестетика или извлечения катетера, при неврологическом контроле.
Особая осторожность требуется в случае комбинации с другими препаратами, влияющими на гемостаз (в т.ч. НПВС, ацетилсалициловая кислота).
Использование в педиатрии
Ввиду отсутствия данных применение НМГ у детей не рекомендуется.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Не влияет.
Правила применения шприца Фраксипарина
Следует использовать систему защиты иглы, после введения препарата применять систему безопасности для шприца Фраксипарина. Удерживая использованный шприц в одной руке за защитный корпус, другой рукой тянут за держатель для высвобождения защелки и сдвигания чехла для защиты иглы до щелчка. Использованная игла полностью защищена.
Передозировка
Симптомы: при п/к введении в высоких дозах - кровотечение.
В случае приема внутрь даже чрезмерной дозы НМГ до настоящего времени серьезные нарушения маловероятны вследствие очень низкой абсорбции препарата.
Лечение: при небольшом кровотечении, как правило, достаточно отсрочить введение очередной дозы препарата.
В некоторых случаях показано применение протамина сульфата, при этом следует учитывать, что его эффективность значительно ниже, чем описанная в связи с передозировкой нефракционированного гепарина. Следует тщательно оценить соотношение польза/риск применения протамина сульфата из-за его побочных эффектов (особенно риска развития анафилактического шока).
Протамина сульфат следует вводить в/в медленно. Его эффективная доза зависит от введенной дозы гепарина (протамин сульфат в дозе 100 антигепариновых единиц применяют для нейтрализации 100 ME анти-Ха факторной активности НМГ), времени, прошедшего после введения гепарина, с возможным снижением дозы антидота. Однако полностью нейтрализовать анти-Ха факторную активность невозможно. Более того, особенности абсорбции и фармакокинетики НМГ определяют временный характер нейтрализующего действия протамина сульфата, в связи с этим может потребоваться разделение его дозы на несколько инъекций (2-4) в течение суток.
Лекарственное взаимодействие
Риск развития гиперкалиемии повышается при применении Фраксипарина у пациентов, получающих соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, НПВС, гепарины (низкомолекулярные или нефракционированные), циклоспорин и такролимус, триметоприм.
Фраксипарин может потенцировать действие препаратов, влияющих на гемостаз, таких как ацетилсалициловая кислота и другие НПВС, антагонисты витамина К, фибринолитики и декстран.
Ингибиторы агрегации тромбоцитов (кроме ацетилсалициловой кислоты в качестве анальгетического и жаропонижающего лекарственного средства, т.е. в дозе более 500 мг; НПВС): абциксимаб, ацетилсалициловая кислота в качестве антиагреганта (т.е. в дозе 50-300 мг) при кардиологических и неврологических показаниях, берапрост, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан повышают риск развития кровотечения.
Условия и сроки хранения
Список Б. Препарат следует хранить в недоступном для детей месте, вдали от нагревательных приборов при температуре не выше 30°C; не замораживать. Срок годности - 3 года.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту