ТАРКА (TARKA)

Фармакологическое действие

Комбинированный антигипертензивный препарат, содержащий ингибитор АПФ и блокатор кальциевых каналов.

Трандолаприл

Представляет собой этиловый эфир (пролекарство) несульфгидрильного ингибитора АПФ трандолаприлата. Подавляет активность системы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы плазмы. Ренин - это фермент, который синтезируется почками и поступает в кровоток, где он вызывает превращение ангиотензиногена в ангиотензин I (малоактивный декпептид). Последний превращается под действием АПФ (пептидилдипептидазы) в ангиотензин II - мощный вазоконстриктор, вызывающий сужение артерий и повышение АД, а также стимулирующий секрецию альдостерона надпочечниками.

Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме, которое сопровождается уменьшением вазопрессорной активности и секреции альдостерона. Хотя выработка альдостерона уменьшается в небольшой степени, тем не менее, может наблюдаться небольшое повышение концентрации калия в сыворотке в сочетании с потерей натрия и воды.

Снижение уровня ангиотензина II по механизму обратной связи приводит к повышению активности ренина плазмы. Другой функцией АПФ является разрушение кининов (брадикинина), обладающих мощными сосудорасширяющими свойствами, до неактивных метаболитов. В связи с этим подавление АПФ приводит к повышению циркулирующих и тканевых уровне калликреин-кининов, что способствует расширению сосудов за счет активации системы простагландинов. Этот механизм, возможно, частично определяет гипотензивное действие ингибиторов АПФ и является причиной некоторых побочных эффектов.

У пациентов с артериальной гипертензией трандолаприл вызывает сопоставимое снижение АД в положении сидя и стоя без компенсаторного увеличения ЧСС. ОПСС снижается, сердечный выброс не меняется или увеличивается. Почечный кровоток увеличивается, а скорость клубочковой фильтрации обычно остается неизменной. Для достижения оптимального контроля АД у некоторых пациентов может потребоваться лечение в течение нескольких дней. При длительной терапии антигипертензивный эффект сохраняется.

Резкое прекращение лечения не сопровождалось быстрым увеличением АД. Антигипертензивное действие трандолаприла проявляется в течение 1 ч после приема и сохраняется в течение не менее 24 ч, при этом трандолаприл не влияет на суточные биологические ритмы изменения АД.

Верапамил

Ингибирует ток ионов кальция через медленные кальциевые каналы мембран гладкомышечных клеток и проводящих и сократительных клеток сердца. Верапамил снижает АД как в покое, так и при физической нагрузке за счет расширения периферических артериол. В результате снижения ОПСС (постнагрузки) уменьшается потребность миокарда в кислороде и потребление энергии. Верапамил снижает сократимость миокарда. Отрицательный инотропный эффект препарат может компенсироваться уменьшением ОПСС. Сердечный индекс не снижается, за исключением пациентов с дисфункцией левого желудочка.

Верапамил не влияет на симпатическую регуляцию сердечной деятельности, т.к. он не блокирует бета-адренорецепторы. Бронхиальная астма и сходные состояния не являются противопоказанием к назначению верапамила.

Тарка

В исследованиях на здоровых добровольцах не было выявлено симптомов взаимодействия между верапамилом и трандолапрлом на уровне фармакокинетики или ренин-ангиотензиновой системы. Синергизм двух препаратов отражает их взаимодополняющие фармакодинамические эффекты. В клинических исследованиях препарат Тарка снижал АД в большей степени, чем каждый препарат в отдельности.

Фармакокинетика

Трандолаприл

Всасывание

После приема внутрь трандолаприл быстро всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет 40-60% и не зависит от приема пищи. Время достижения C_max в плазме составляет от 30 мин до 2 ч.

Распределение и метаболизм

Трандолаприл очень быстро исчезает из плазмы крови. Трандолаприл в плазме гидролизуется до трандолаприлата, который является специфическим ингибитором АПФ. Количество образующегося трандолаприлата не зависит от приема пищи. Время достижения C_max трандолаприлата в плазме крови составляет 4-6 ч. Связывание трандолаприлата с белками плазмы крови составляет более 80%.

Трандолаприлат обладает высоким сродством к АПФ. Взаимодействие трандолаприлата с этим ферментом является насыщаемым процессом. Большая часть циркулирующего трандолаприлата связывается с альбумином, связывание является ненасыщаемым.

При применении трандолаприла 1 раз/сут равнвесное состояние достигается примерно через 4 дня у здоровых добровольцев, а также у молодых и пожилых больных с артериальной гипертензией.

Выведение

T_1/2 трандолаприла из плазмы составляет менее 1 ч. Эффективный T_1/2 трандолаприлата составляет 16-24 ч, а терминальный T_1/2 варьирует от 47 до 98 ч, в зависимости от дозы. Терминальная фаза, вероятно, отражает кинетику взаимодействия трандолаприлата с АПФ и диссоциации образующегося комплекса.

10-15% дозы трандолаприла выводится с мочой в виде неизмененного трандолаприлата. После приема внутрь меченого трандолаприла 33% радиоактивности обнаруживается в моче и 66% - в кале.

Между величинами почечного клиренса трандолаприлата и КК существует линейная зависимость.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с КК менее 30 мл/мин отмечается значительное повышение концентрации трандолаприлата в плазме крови. При повторном применении препарата у пациентов с хронической почечной недостаточностью равновесное состояние достигается также через 4 дня независимо от степени нарушения функции почек.

У пациентов с циррозом печени концентрация трандолаприла в плазме, по сравнению со здоровыми добровольцами, может быть в 10 раз выше. Кроме того, у больных с циррозом печени отмечают повышение концентрации в плазме крови и почечной экскреции трандолаприлата, хотя и в меньшей степени. Фармакокинетика трандолаприла/трандолаприлата не изменяется у пациентов с компенсированным нарушением функции печени.

Верапамил

Всасывание

После приема внутрь абсорбция верапамила из ЖКТ составляет около 90%.

Биодоступность составляет 22% вследствие выраженного эффекта "первого прохождения" через печень и варьирует в широких пределах (10-35%). При повторном применении средняя биодоступность может увеличиваться до 30%. Прием пищи не оказывает влияния на биодоступность верапамила.

Распределение и метаболизм

Связывание верапамила с белками плазмы составляет около 90%.

Норверапамил, являющийся одним из 12 метаболитов, обнаруженных в моче, обладает 10-20% фармакологической активности верапамила.

Равновесные концентрации норверапамила и верапамила сходные.

Выведение

Средний T_1/2 при повторном применении составляет в среднем 8 ч.

Выводится почками в виде метаболитов - 70% и в неизмененном виде - 3-4%; 16% выводится с калом в виде метаболитов.

Экскреция почками в форме норверапамила составляет 6%.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика верапамила не изменяется при нарушениях функции почек.

Биодоступность и T_1/2 верапамила увеличиваются у больных с циррозом печени. Однако фармакокинетика верапамила остается без изменений у больных с компенсированным нарушением функции печени. Функциональное состояние почек не влияет на выведение верапамила.

Тарка

Сведений о фармакокинетическом взаимодействии между верапамилом и трандолаприлом/трандолаприлатом не имеется, поэтому фармакокинетика обоих препаратов при комбинированном применении не отличается от таковой при их назначении по отдельности

Показания

— эссенциальная артериальная гипертензия.

Режим дозирования

Назначают внутрь по 1 капсуле ретард 1 раз/сут, предпочтительно утром после приема пищи. Капсулу проглатывают целиком, запивая водой.

Побочное действие

В таблице приведены нежелательные реакции, которые были возможно или вероятно связаны с применением препарата Тарка и наблюдались более чем у 1% пациентов. Все реакции распределены по частоте >1%, <10%.

Система	Частота	Побочные эффекты
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы	часто	головная боль, головокружение
Со стороны сердечно-сосудистой системы	часто	AV-блокада I степени
Со стороны дыхательной системы	часто	усиление кашля
Со стороны пищеварительной системы	часто	запор
Прочие	часто	астения/слабость

Другие клинически значимые побочные эффекты

Со стороны дыхательной системы: бронхит, одышка, заложенность синусов.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ: гиперкалиемия.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: тревога, нарушения равновесия, бессонница, парестезии, сонливость, обморок.

Со стороны органов чувств: нарушения зрения, туман перед глазами, головокружение (лабиринтное).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: полная AV-блокада, стенокардия, брадикардия, ощущение сердцебиения, стенокардия, артериальная гипотензия, приливы.

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота, диарея, сухость во рту.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгии, миалгии.

Со стороны мочевыделительной системы: учащение мочеиспускания, полиурия.

Со стороны лабораторных показателей: повышение ЛДГ, ЩФ, сывороточного креатинина, остаточного азота мочевины, АСТ, АЛТ.

Аллергические реакции: ангионевротический отек, зуд, сыпь.

Прочие: импотенция, боль в груди, отеки, утомляемость.

Побочные эффекты, которые наблюдались при применении верапамила гидрохлорида

Со стороны сердечно-сосудистой системы: AV-блокада I-III степени, блокада синусового узла, возможно развитие или нарастание сердечной недостаточности.

Со стороны пищеварительной системы: гиперплазия десен, боли или дискомфорт в животе.

Со стороны эндокринной системы: гинекомастия, галакторея, гиперпролактинемия.

Аллергические реакции: реакции повышенной чувствительности, крапивница, синдром Стивенса-Джонсона.

Побочные эффекты, которые наблюдались при применении трандолаприла

Со стороны пищеварительной системы: рвота, боли в животе.

Прочие: агранулоцитоз, реакции гиперчувствительности, алопеция, лихорадка.

Побочные эффекты, которые наблюдались при применении ингибиторов АПФ

Со стороны сердечно-сосудистой системы: инфаркт миокарда, остановка сердца, транзиторные ишемические нарушения мозгового кровообращения, кровоизлияние в мозг.

Со стороны мочевыделительной системы: острая почечная недостаточность.

Аллергические реакции: мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны лабораторных показателей: снижение уровня гемоглобина, снижение гематокрита.

Прочие: панцитопения, панкреатит.

Противопоказания

— кардиогенный шок;

— AV-блокада II-III степени (за исключением пациентов с функционирующим водителем ритма);

— СССУ (за исключением пациентов с функционирующим водителем ритма);

— фибрилляция/трепетание предсердий у пациентов с синдромом WPW;

— ангионевротический отек в анамнезе при применении ингибитора АПФ;

— беременность;

— лактация (грудное вскармливание);

— детский и подростковый возраст до 18 лет;

— повышенная чувствительность к трандолаприлу и/или верапамилу;

— повышенная чувствительность к другим ингибиторам АПФ.

Беременность и лактация

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения препарат Тарка при беременности не проводилось. Имеются отдельные описания гипоплазии легких у новорожденных, задержки внутриматочного развития плода, открытого артериального протока и гипоплазии черепа после применения ингибиторов АПФ при беременности. Ингибиторы АПФ могут вызывать гипотонию плода, сопровождающуюся анурией у плода/новорожденного или олигогидрамнионом.

Риск тератогенных эффектов наиболее высок при назначении ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности. Сведений о возможной тератогенности или эмбрио/фетотоксичности ингибиторов АПФ в I триместре беременности не имеется.

Верапамил выделяется с грудным молоком. При необходимости применения препарата Тарка в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Особые указания

Учитывая наличие трандолаприла в составе Тарка, препарат не следует назначать пациентам с аортальным стенозом или обструкцией выносящего тракта левого желудочка.

С особой осторожностью следует назначать препарат пациентам с нарушением функции печени, поскольку трандолаприл - это пролекарство, которое превращается в активную форму в печени. Этой категории пациентов требуется тщательное наблюдение.

У пациентов с неосложненной артериальной гипертензией после приема первой дозы трандолаприла, а также после увеличения дозы, отмечали развитие артериальной гипотензии, сопровождавшейся клиническими симптомами. Риск артериальной гипотензии более высокий у пациентов, потерявших много жидкости и соли в результате длительной терапии диуретиками, ограничения потребления соли, диализа, диареи или рвоты. У таких пациентов перед началом терапии трандолаприлом следует прекратить терапию диуретиками и восполнить объем жидкости и/или содержание соли.

При лечении ингибиторами АПФ описаны случаи агранулоцитоза и подавления функции костного мозга. Эти нежелательные явления чаще встречаются у пациентов с нарушениями функции почек, особенно страдающих диффузными заболеваниями соединительной ткани. У таких пациентов (например, при СКВ или системной склеродермии) целесообразно регулярно контролировать число лейкоцитов в крови и содержание белка в моче, особенно при нарушении функции почек и лечении кортикостероидами и антиметаболитами.

Трандолаприл может вызывать ангионевротический отек лица, конечностей, языка, глотки и/или гортани.

В состав препарата Тарка входит верапамил, поэтому следует избегать применения комбинированного препарата у пациентов с тяжелой дисфункцией левого желудочка (например, с фракцией выброса менее 30%, повышение давления заклинивания легочных капилляров более 20 мм рт.ст. или выраженными симптомами сердечной недостаточности) и у пациентов с любой степенью дисфункции левого желудочка, если они получают бета-адреноблокатор.

Поскольку в состав Тарка входит верапамил, требуется осторожность при необходимости применения препарата у пациентов с AV-блокадой I степени, при артериальной гипотензии, брадикардии, тяжелых нарушениях функции печени.

Поскольку в состав Тарка входит трандолаприл, при применении препарата требуется соблюдать осторожность в перечисленных ниже клинических ситуациях.

У некоторых больных, получающих диуретики, особенно недавно, после назначения трандолаприла наблюдается резкое снижение АД.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени может потребоваться снижение дозы трандолаприла. При обследовании пациентов с артериальной гипертензией необходимо проводить оценку функции почек. При почечной недостаточности, хронической сердечной недостаточности, двухстороннем стенозе почечных артерий или одностороннем стенозе у пациентов с одной функционирующей почкой (например, после ее трансплантации) повышен риск ухудшения почечной функции. При артериальной гипертензии у пациентов, не страдающих заболеванием почек, при назначении трандолаприла в комбинации с диуретиком может наблюдаться повышение азота мочевины в крови и сывороточного креатинина.

При артериальной гипертензии, особенно у пациентов с нарушениями функции почек, Тарка может вызывать гиперкалиемию.

При оперативных вмешательствах или наркозе с использованием препаратов, вызывающих артериальную гипотензию, трандолаприл может блокировать вторичное образование ангиотензина II, связанное с компенсаторным выбросом ренина.

Эффективность препарата Тарка изучена у ограниченного числа пациентов пожилого возраста. Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что системная биодоступность препарата Тарка выше у этой категории пациентов, чем у больных более молодого возраста с артериальной гипертензией. У некоторых пациентов пожилого возраста может наблюдаться более выраженное снижение АД.

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность применения препарата Тарка в педиатрии не изучены.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Способность к вождению или использованию сложной техники может ухудшиться, особенно на начальных этапах лечения.

Передозировка

В клинических исследованиях максимальная доза трандолаприла составила 16 мг. При этом не было отмечено признаков его непереносимости.

При передозировке препарата Тарка возможны следующие симптомы, вызванные верапамила гидрохлоридом: артериальная гипотензия, AV-блокада, асистолия. Зарегистрированы случаи летального исхода.

При передозировке препарата Тарка возможны следующие симптомы, вызванные трандолаприлом: тяжелая артериальная гипотензия, шок, ступор, брадикардия, электролитные нарушения, почечная недостаточность.

Лечение: отмена препарата, проведение симптоматической и поддерживающей терапии. Лечение передозировки верапамила гидрохлорида включает парентеральное введение кальция, применение бета-адреномиметиков и промывание желудка. Учитывая замедленное высасывание препарата пролонгированного действия следует контролировать состояние пациента в течение до 48 ч, в этот период может потребоваться госпитализация.

Лекарственное взаимодействие

Верапамил

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что верапамила гидрохлорид метаболизируется при участии изоферментов CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 CYP2C18. Клинически значимое лекарственное взаимодействие было отмечено при одновременном применении ингибиторов CYP3A4, которые вызывали повышение концентрации верапамила в плазме крови, в то время как индукторы CYP3A4 снижали его концентрацию. При одновременном применении подобных лекарственных средств следует учитывать возможность взаимодействия.

При одновременном применении с антиаритмическими средствами, бета-блокаторами возможно взаимное усиление влияния на сердечно-сосудистую систему (более выраженная AV-блокада, более значительное снижение ЧСС, развитие сердечной недостаточности и усиление артериальной гипотензии).

Антигипертензивные препараты, диуретики, вазодилататоры усиливают гипотензивный эффект препарата Тарка.

При одновременном назначении дигоксина и верапамила наблюдалось повышение концентрации дигоксина в плазме на 50-75%, поэтому дозу препарата следует уменьшить.

При одновременном применении с хинидином наблюдается артериальная гипотензия; у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатей возможно развитие отека легких; возможно повышение концентрации хинидина в плазме крови.

Верапамил вызывает повышение концентраций в плазме крови карбамазепина (усиление нейротоксичности), теофиллина, празозина, циклоспорина, мидазолама, симвастатина, ловастатина, этанола.

Циметидин может повышать концентрацию верапамила в плазме крови.

Верапамил повышает нейротоксичность лития (необходимо контролировать концентрацию лития в плазме крови).

Рифампицин, фенобарбитал уменьшают концентрацию верапамила в плазме крови.

Верапамил может усиливать эффекты миорелаксантов.

При одновременном применении верапамила с ацетилсалициловой кислотой повышается кровоточивость.

Грейпфрутовый сок может вызывать повышение концентрации верапамила в плазме крови.

Трандолаприл

Диуретики или другие антигипертензивные средства могут усиливать гипотензивный эффект трандолаприла. Калийсберегающие диуретики (в т.ч. спиронолактон, амилорид, триамтерен), препараты калия повышают риск гиперкалиемии, особенно у пациентов с почечной недостаточностью. Трандолаприл может уменьшить потерю калия при применении тиазидных диуретиков.

При одновременном применении трандолаприла, как и других ингибиторов АПФ, с гипогликемическими средствами (инсулином или пероральными гипогликемическими препаратами) возможно усиление гипогликемического эффекта, что повышает риск развития гипогликемии.

Трандолаприл может вызывать замедление выведения лития (необходим контроль концентрации лития в плазме крови).

Другое взаимодействие препарата Тарка

Ингибиторы АПФ могут усиливать гипотензивное действие некоторых средств для ингаляционного наркоза.

Цитостатики, иммунодепрессанты и системные кортикостероиды могут повышать риск развития лейкопении при лечении ингибиторами АПФ.

Тарка может вызывать повышение концентрации этанола в крови и замедлять его выведение, что приводит к усилению эффектов этанола.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°C. Срок годности - 3 года.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.