Форма выпуска, состав и упаковка
Таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой №28.
флувастатина натриевая соль 84.24 мг, в т.ч. флувастатин 80 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, калия гидрокарбонат, повидон, магния стеарат, железа оксид желтый, титана диоксид, макрогол 8000, гидромеллоза.
Клинико-фармакологическая группа: Гиполипидемический препарат
Фармакологическое действие
Флувастатин, полностью синтетический гипохолестеринемический препарат, является конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, которая ответственна за превращение ГМГ-КоА в мевалонат - предшественник стеринов, в частности холестерина. Флувастатин осуществляет свое основное действие в печени. Он представляет собой в основном рацемат двух эритроэнантиомеров, один из которых и обладает фармакологической активностью. Подавление биосинтеза холестерина уменьшает его содержание в клетках печени, что стимулирует образование рецепторов к липопротеинам низкой плотности (ЛПНП) и тем самым увеличивает захват циркулирующих частиц ЛПНП гепатоцитами. Конечным результатом действия этих механизмов является снижение уровня холестерина плазмы.
У больных с гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией флувастатин снижает уровни в плазме общего холестерина (общий Хс), холестерина липопротеинов низкой плотности (Хс-ЛПНП), аполипопротеина В (апо-В) и триглицеридов (ТГ), а также повышает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (Хс-ЛПВП). Эффект отмечается через 2 недели, достигает максимальной выраженности в пределах 4 недель от начала лечения и сохраняется в течение всей длительной терапии.
При назначении Лескола Форте (80 мг) 1 раз/сут пациентам с первичной гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией максимальный терапевтический эффект достигается через 4 недели и сохраняется в течение всего периода лечения.
Лечение Лесколом Форте в течение 24 недель привело к достоверному снижению концентраций общего Хс на 23%, Хс-ЛПНП - на 34%, апо-В - на 26%, ТГ - на 19%, к повышению концентрации Хс-ЛПВП - на 9%.
У пацинтов с исходно низкими значениями Хс-ЛПВП (≤33 мг/дл) прирост этого показателя составил 14%.
У больных с первичной смешанной дислипидемией (тип IIb по классификации Фредриксона) концентрация ТГ в плазме снизилась на 25% (исходные значения этого показателя составляли от 200 до 400 мг/дл).
У пациентов, страдающих ИБС с сопутствующей гиперхолестеринемией (Хс-ЛПНП 115-190 мг/дл), применение флувастатина в дозе 40 мг/сут в течение 2.5 лет вызывало достоверное замедление прогрессирования коронарного атеросклероза.
Была показана эффективность флувастатина у пациентов с ИБС при различных исходных показателях холестерина в отношении снижения риска первого серьезного сердечно-сосудистого события (кардиальная смерть, нефатальный инфаркт миокарда, необходимость реваскуляризации и коронарного шунтирования) на протяжении длительного времени наблюдения (4 года). Эти положительные эффекты особенно выражены у пациентов с сахарным диабетом и поражением сосудов. Терапия Лесколом Форте снижает на 31% риск коронарной смерти и/или инфаркта миокарда.
Фармакокинетика
Всасывание
Такие фармакокинетические параметры как Cmax , AUC, T1/2 флувастатина зависят от принимаемой лекарственной формы, приема пищи, содержания жиров в пище, длительнрости приема препарата и индивидуальных особенностей метаболизма.
После приема внутрь таблеток пролонгированного действия, покрытых оболочкой (Лескол Форте), всасывание происходит на 60% медленнее по сравнению с обычными лекарственными формами (капсулы), при этом среднее время удержания флувастатина в плазме возрастает примерно на 4 ч. После приема пищи скорость всасывания флувастатина несколько снижается. Биодоступность препарата составляет 24%.
Распределение
Кажущийся Vd равен 330 л. Более 98% циркулирующего флувастатина связано с белками плазмы, причем степень связывания не зависит ни от концентрации самого флувастатина, ни от наличия в плазме варфарина, салициловой кислоты или глибурида.
Метаболизм
Флувастатин метаболизируется в основном в печени. Окончательно установлено, что пути биотрансформации флувастатина не связаны с цитохромом Р450, поэтому метаболизм флувастатина практически не изменяется под действием препаратов, влияющих на цитохром Р450. Основные компоненты, циркулирующие в крови, - флувастатин и фармакологически неактивный метаболит - N-дезизо-пропил-пропионовая кислота. Гидроксилированные метаболиты обладают фармакологической активностью, однако в системный кровоток они не поступают.
Выведение
Выводится в основном с калом (93%) и около 6% с мочой, причем на долю неизмененного флувастатина приходтся менее 2%. Расчетная величина плазменного клиренса флувастатина у человека составляет 1.8±0.8 л/мин. После однократного приема Лескола Форте 80 мг натощак T1/2 флувастатина составлял 7.0±3.8 ч. Значения равновесных концентраций свидетельствуют об отсутствии кумуляции флувастатина после его назначения в дозе 80 мг/сут. Существует вероятность кумуляции препарата у пациентов с печеночной недостаточностью.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
При назначении флувастатина во время ужина или через 4 ч после ужина значимых различий в величине AUC выявлено не было.
Концентрации флувастатина в плазме крови не зависят от пола или возраста больного.
Однако отмечено наличие более выраженного эффекта от применения Лескола Форте у женщин и пациентов пожилого возраста.
Показания
— первичная гиперхолестеринемия и смешанная дислипидемия (тип IIa и IIb по классификации Фредриксона) в сочетании с диетотерапией;
— коронарный атеросклероз у больных с ИБС и первичной гиперхолестеринемией, в т.ч. незначительно выраженный (для замедления прогрессирования заболевания);
— вторичная профилактика основных серьезных сердечно-сосудистых событий (смерть, нефатальный инфаркт миокарда и коронарная реваскуляризация) у пациентов с ИБС после проведения чрескожной транслюминальной балонной ангиопластики.
Режим дозирования
Перед началом лечения Лесколом Форте пациента следует перевести на стандартную гипохолестериновую диету. Диету необходимо соблюдать и во время лечения.
Рекомендуемая доза составляет 80 мг (1 таблетка) 1 раз/сут.
Препарат можно принимать в любое время суток, независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды.
Максимум гиполипидемического действия наблюдается через 4 недели. Терапевтический эффект Лескола Форте сохраняется при его длительном применении.
Лескол Форте эффективен при применении в качестве монотерапии. Имеются данные, подтверждающие эффективность и безопасность применения флувастатина в комбинации с никотиновой кислотой, колестирамином или фибратами.
Поскольку флувастатин выделяется печенью и лишь менее 6% поступившей в организм дозы экскретируется с мочой, у больных с нарушениями функции почек любой степени тяжести нет необходимости проводить коррекцию дозы препарата.
Эффективность и хорошая переносимость Лескола Форте были продемонстрированы для пациентов как старше 65 лет, так и моложе этого возраста. В возрастной группе старше 65 лет ответная реакция на лечение была более выраженной, при этом каких-либо данных, которые свидетельствовали бы о худшей переносимости, получено не было. Таким образом, нет необходимости изменения дозировки Лескола Форте с учетом возраста.
Побочное действие
Приведенные ниже нежелаемые явления перечислены по частоте, начиная с самых частых. Частоту встречаемости нежелательных реакций оценивали следующим образом: возникающие "очень часто" - ≥0.1, "часто" - ≥0.01 <0.1, "иногда" - ≥0.001 <0.01, редко ≥0.0001 <0.001, "очень редко" - <0.0001, включая отдельные сообщения.
Среди наблюдаемых побочных эффектов препарата наиболее часто отмечались незначительные симптомы со стороны ЖКТ, бессонница и головная боль.
Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопения.
Со стороны нервной системы: бессонница; часто - головная боль; очень редко - парестезии, дизестезия, гипестезия, возможно, связанные с основным заболеванием.
Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсия, боли в животе, тошнота; очень редко - гепатит.
Дерматологические реакции: редко - реакции повышенной чувствительности (сыпь, крапивница); очень редко - другие кожные реакции (экзема, дерматит, буллезная экзантема), отек лица, ангионевротический отек
Со стороны костно-мышечной системы: редко - миалгия, мышечная слабость, миопатия; очень редко - миозит, рабдомиолиз, волчаночноподобные реакции.
Со стороны лабораторных показателей: повышение уровней трансаминаз до значений, более чем в 3 раза превышающих верхнюю границу нормы (1-2%), выраженное повышение уровней КФК более чем 5-кратное превышение верхнюю границу нормы (0.3-1%).
Противопоказания
— активные заболевания печени или стойкое повышение концентрации сывороточных трансаминаз неясной этиологии;
— беременность;
— лактация;
— повышенная чувствительность к компонентам препарата.
Беременность и лактация
Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают синтез холестерина и, вероятно, других биологически активных веществ - производных холестерина, при назначении этих препаратов беременным женщинам они могут нанести вред плоду. Поэтому ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы противопоказаны к применению при беременности, в период лактации (грудного вскармливания) и у женщин детородного возраста, не применяющих адекватных методов контрацепции. Если на фоне лечения препаратом этой фармакологической группы наступает беременность, лечение следует прекратить.
Особые указания
Следует соблюдать осторожность при назначении Лескола Форте при заболеваниях печени в анамнезе или больным, злоупотребляющим алкоголем.
Следует соблюдать осторожность при назначении пациентам с предрасположенностью к рабдомиолизу, а также с наследственными мышечными заболеваниями, случаями мышечной токсичности при применении других статинов или фибратов в анамнезе.
Всем больным рекомендуется проводить оценку функции печени перед началом лечения, через 12 недель после начала терапии или повышения дозы и периодически в процессе терапии.Если активность АСТ или АЛТ в 3 раза превышает ВГН и стойко сохраняется на этом уровне, лечение следует прекратить. В очень редких случаях наблюдался гепатит, который, возможно, был связан с приемом препарата и проходил после прекращения лечения.
При применении флувастатина описаны редкие случаи развития миопатии и имеются отдельные сообщения о развитии миозита и рабдомиолиза. У больных с диффузными миалгиями, мышечной слабостью или болезненностью и/или выраженным повышением уровня КФК следует заподозрить миопатию, миозит или рабдомиолиз. Больным необходимо рекомендовать незамедлительно сообщать о непонятных мышечных болях, болезненности или слабости мышц, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры.
В настоящий момент нет доказательств необходимости обязательного контроля концентрации КФК или других мышечных ферментов в плазме крови при отсутствии вышеперечисленных симптомов. Не следует проводить измерение КФК или других мышечных ферментов в плазме крови при отсутствии вышеперечисленных симптомов.
Не следует проводить измерение концентрации КФК после физических нагрузок, а также при наличии любых других факторов, вызывающих повышение концентрации КФК.
Перед началом терапии рекомендуется провести измерение концентрации КФК перед началом терапии в следующих случаях: почечная недостаточность, гипотиреоз, наследственные мышечные заболевания (в анамнезе, в т.ч. в семейном), сведения в анамнезе о проявлениях мышечной токсичности при применении статинов или фибратов, злоупотребление алкоголем. У пожилых пациентов (старше 70 лет) следует оценить необходимость определения уровня КФК при наличии других факторов, предрасполагающих к развиию рабдомиолиза.
В перечисленных случаях следует оценить ожидаемую пользу терапии и риск возникновения нежелательных явлений и тщательно наблюдать за пациентом. При выраженном исходном повышении концентрации КФК (более чем 5-кратное превышение ВГН) следует провести ее повторное определение через 5-7 дней для подтверждения результата. При стойком выраженном повышении концентрации КФК (>5×ВГН) не следует начинать лечение.
Во время терапии при возникновении мышечных симптомов (боль, слабость, судороги) у пациентов, получающих Лескол Форте, следует определить концентрацию КФК. Лечение следует прекратить при выраженном повышении концентрации КФК (>5×ВГН).
При сильно выраженных мышечных симптомах, вызывающих дискомфорт ежедневно, и при менее выраженном повышении концентрации КФК (≤5×ВГН) следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии.
При разрешении симптомов и нормализации концентрации КФК возобновление лечения флувастатином или любым другим статином следует начинать с минимальной дозы и под тщательным наблюдением.
Было отмечено повышение риска развития миопатии при совместном назначении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и таких препаратов, как иммунодепрессанты (в частности, циклоспорин), фибраты, никотиновая кислота или эритромицин. Однако, по данным клинических исследований, при назначении флувастатина в комбинации с никотиновой кислотой, фибратами или циклоспорином случаи миопатии не отмечались. У больных, получающих подобную сопутствующую терапию, Лескол Форте следует применять с осторожностью.
В настоящее время нет данных о применении флувастатина у больных с таким редким заболеванием, как гомозиготная семейная гиперхолестеринемия.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Какие-либо данные о влиянии флувастатина на способность водить автомашину и работать с механизмами отсутствуют.
Передозировка
При случайной передозировке препарата показано симптоматическое лечение и проведение всех необходимых мероприятий, обеспечивающих поддержание жизненно важных функций организма.
Лекарственное взаимодействие
Существенных различий в гиполипидемическом действии флувастатина при назначении с вечерним приемом пищи или через 4 ч после него не наблюдалось. Флувастатин не взаимодействует с грейпфрутовым соком (равно как и с другими веществами, являющимися субстратами для изофермента CYP3A4).
Флувастатин следует принимать не менее чем через 4 ч после приема колестирамина, чтобы избежать значительного лекарственного взаимодействия из-за связывания препарата со смолой.
При одновременном назначении флувастатина с безафибратом, гемфиброзилом, ципрофибратом или никотиновой кислотой (ниацином) каких-либо клинически значимых изменений биодоступности этих препаратов не отмечено. Однако поскольку при одновременном применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с вышеуказанными лекарственными средствами отмечалось повышение риска миопатии, применять такие комбинации следует с осторожностью.
Одновременное назначение флувастатина и таких мощных ингибиторов CYP3A4, как итраконазол и эритромицин, оказывает очень незначительное влияние на биодоступность флувастатина. Поскольку CYP3A4 не играет сколько-нибудь существенной роли в метаболизме флувастатина, можно ожидать, что и другие ингибиторы этого изофермента (кетоконазол, циклоспорин) не будут оказывать влияния на биодоступность флувастатина.
Назначение флувастатина здоровым добровольцам, предварительно получавшим флуконазол (ингибитор CYP2C9), приводило к повышению AUC и Cmax флувастатина в плазме на 84% и 44% соответственно. Хотя не было получено каких-либо клинических подтверждений изменения профиля безопасности флувастатина у пациентов, получавших предшествующее 4-дневное лечение флуконазолом, следует соблюдать осторожность при применении флувастатина совместно с флуконазолом.
В клинических исследованиях у больных с пересаженной почкой, получавших стабильные поддерживающие дозы циклоспорина, не было отмечено клинически значимого повышения биодоступности флувастатина, назначаемого в суточной дозе до 40 мг. Флувастатин, в свою очередь, не оказывал никакого влияния на уровни циклоспорина в крови.
При назначении флувастатина здоровым добровольцам, получавшим предшествующую терапию рифампицином, было отмечено уменьшение биодоступности флувастатина примерно на 50%. Хотя в настоящее время нет убедительных клинических свидетельств изменения липидоснижающей активности флувастатина при его назначении больным, получающим длительное лечение рифампицином (например, при туберкулезе), тем не менее для достижения необходимого снижения уровня липидов может потребоваться соответствующая коррекция дозы флувастатина.
У больных инсулиннезависимым сахарным диабетом, получающих лечение производными сульфонилмочевины (глибенкламид, толбутамид), присоединение к терапии флувастатина не приводит к клинически значимым изменениям показателей гликемии.
Было показано, что у 32 пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом, получавшим терапию глибенкламидом, на фоне применения флувастатина в дозе 40 мг 2 раза/сут в течение 14 дней отмечалось увеличение средних значений Cmax, AUC и T1/2 примерно на 50%, 69% и 121% соответственно. При этом глибенкламид в дозе от 5 мг до 20 мг обуславливал увеличение средних значений Cmax и AUC флувастатина на 44% и 51% соответственно. В этом исследовании не было отмечено изменений уровней глюкозы, инсулина и С-пептида. Однако пациентам, принимающим одновременно флувастатин и глибенкламид, рекомендуется соответствующее наблюдение при повышении дозы флувастатина до 80 мг/сут.
Изменения фармакокинетических параметров фенитоина при одновременном назначении флувастатина относительно невелики и клинически незначимы, поэтому при использовании подобных комбинаций достаточно проводить общепринятое мониторирование концентраций фенитоина в плазме. Влияние фенитоина на фармакокинетические параметры флувастатина весьма незначительно, поэтому изменять дозу флувастатина не требуется.
Не было отмечено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия при одновременном применении флувастатина с пропранололом, дигоксином или лозартаном, поэтому при использовании подобных комбинаций не требуется мониторирования концентраций препаратов в плазме и коррекции их доз.
Одновременное назначение флувастатина с циметидином, ранитидином или омепразолом увеличивает биодоступность флувастатина, что, однако, не имеет клинического значения. Хотя исследования по изучению взаимодействия флувастатина с другими препаратами этих фармакологических групп не проводились, тем не менее сколько-нибудь существенное влияние этих препаратов на биодоступность флувастатина маловероятно.
У здоровых добровольцев применение флувастатина и варфарина (разовая доза) не оказывало неблагоприятного влияния на концентрацию варфарина в плазме и на протромбиновое время, по сравнению с применением одного варфарина. Однако имеются очень редкие сообщения о кровотечениях и/или увеличении протромбинового времени, отмечавшихся у больных, получавших одновременно с флувастатином варфарин. Поэтому у пациентов, находящихся на терапии варфарином, рекомендуется мониторировать протромбиновое время в случае начала или отмены терапии флувастатином, а также в случае изменения его дозы.
Условия и сроки хранения
Препарат следует хранить в оригинальной упаковке, в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°C. Препарат не следует использовать после срока, отмеченного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Комментарии (0)